马 雄,王绮夏(上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科 上海市消化疾病研究所,上海 200001)关键词:胆汁淤积;药物治疗;熊去氧胆酸;免疫抑制剂胆汁淤积(cholestasis)是由于胆汁分泌及排泄障碍引起的一种病理生理过程,表现为肝脏以及体循环内胆酸、胆固醇及胆红素等胆汁成分的过度堆积,造成对肝细胞及机体的损伤,长期持续的胆汁淤积将进展为肝纤维化甚至肝硬化。胆汁淤积时,体内升高的胆酸、胆红素及其他胆汁成分激活胆汁酸代谢相关核受体,上调或下调其相关靶基因,使胆酸合成减少、输出增多,并增强肝脏对淤积成分的解毒作用。但机体本身的代偿作用有限,不能完全缓解胆汁淤积,仍需相关治疗措施的干预。病因明确的继发性肝内胆汁淤积,如药物性或排斥反应导致者,对因治疗最为关键。但临床上常遇病因不明、无特异性治疗甚至罕见的肝内胆汁淤积性疾病,可考虑通过刺激缺陷转运蛋白的表达或加强活性等不同方面进行对症治疗。熊去氧胆酸治疗胆汁淤积的药物相当有限,熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)是目前美国食品与药品管理局批准的唯一广泛用于治疗胆汁淤积的药物,是一种亲水性二羟基胆酸,最早从中国黑熊胆汁中分离出来。UDCA在人体中作为次级胆酸少量存在(约占整个胆酸池的1%~3%),是鹅去氧胆酸在结肠细菌作用下形成的7b-异构体。口服UDCA可由胆酸溶解而增强其吸收,因此建议用餐时服用。同时服用活性碳、含铝抗酸剂、考来烯胺和考来替泊(colestipol)等药物时,由于这些药物可在肠道内结合UDCA而降低UDCA的肠道吸收。故建议在服用这些干扰UDCA吸收的药物5 h后再服用UDCA。此外,UDCA的吸收和生物利用度可能会在进展期胆汁淤积时降低。肠道吸收后,UDCA进入门脉循环,被肝细胞肝窦侧膜的特异性胆酸转运蛋白Na+依赖的牛磺胆酸共转运多肽(Na+-taurocholate cotransporting polypeptide, NTCP)和有机阴离子转运体(organic anion transporter, OAT)摄取而进入肝细胞[1]。在肝细胞内,UDCA主要与甘氨酸(大部分)或牛磺酸结合,然后通过胆小管膜的胆盐输出泵(bile salt export pump, BSEP)转运至胆道系统,继而进行肠肝循环。UDCA是核受体——法呢醇受体( farnesoid X receptor,FXR)的配体,可下调胆固醇代谢的限速酶7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase, CYP7A1),从而抑制胆酸内源性合成、上调肝细胞毛细胆管膜和基底膜上胆盐输出泵(BSEP)、多耐药相关蛋白(MRP)2的表达,减轻肝内胆酸负担,同时还兼具抗凋亡和抗纤维化作用[2]。一、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis, PBC)PBC是一种慢性胆汁淤积性肝病,中老年女性患者多见,以免疫介导的肝内小胆管损伤为特征。胆管的持续性损伤导致胆汁分泌障碍,引起疏水性毒性胆酸滞留并导致肝细胞损伤。基于安慰剂对照试验和长期病例对照研究,多项结果表明UDCA 13~15 mg/(kg·d)是治疗PBC的首选[3]。PBC早期,UDCA保护受损胆管细胞免受胆汁酸毒性作用;而进展期时UDCA通过转录后调控机制,包括刺激合成、靶向作用和转运体的顶膜插入来刺激受损肝细胞分泌。此外,刺激胆管碱性胆汁和抑制胆汁酸诱导的肝细胞和胆管细胞凋亡都有利于UDCA在PBC患者中发挥有效的作用[4]。PBC早期应用UDCA可有效改善其生化指标,如血清胆红素、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP) 、γ谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyhransferase, GGT)、胆固醇及免疫球蛋白(Ig)M水平,延缓PBC组织学进展,减少肝移植和死亡的可能性[5]。虽然UDCA治疗PBC取得一定疗效,但远未达到满意的程度,仍有部分患者以及晚期患者对UDCA应答不佳[6]。二、原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis, PSC)PSC也是一种慢性胆汁淤积性肝病,好发于青壮年男性,同时累及肝内、外胆管系统。该病可导致不规则的胆管闭塞,形成多病灶胆管狭窄,最终将发展为肝硬化。多数PSC患者伴发炎症性肠病,以溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)多见。根据已有的研究提示,较大剂量UDCA [15~20 mg/(kg·d)]可改善PSC患者血清生化和预后指标,但尚未证实改善生存率[7, 8]。目前为止仍不清楚UDCA减缓PSC相关肝病进展的具体作用机制,且高剂量UDCA可能不利于晚期PSC的转归。因此,相关诊治指南还未特异推荐PSC患者常规使用UDCA[3]。不过,近来有研究提示UDCA在PSC伴UC的患者中有化学预防结肠肿瘤形成的作用。UDCA治疗组较无UDCA治疗的PSC伴UC患者呈现降低的结肠异常增生和瘤变风险趋势[9-11]。对于PSC患者中的高危人群,如有结直肠癌家族史、既往有结直肠肿瘤或长期范围广泛的结肠炎者,可特别考虑应用UDCA治疗[3]。三、妊娠肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP)ICP是妊娠中晚期最常见的特发性肝脏功能紊乱性疾病,临床以皮肤瘙痒、血清胆汁酸水平升高和肝功能异常为主要表现,多发生于妊娠第l6周至36周。妊娠是皮肤瘙痒、黄疸及生化指标异常的唯一原因,患者无剧烈呕吐、食欲不振、衰弱、精神异常或出血症状及肾功能衰竭表现,所有症状、体征及生化指标异常在分娩后迅速恢复正常。ICP主要危害胎儿,可导致难以预测的急性胎儿窘迫及宫内死胎。UDCA于1992年首次报道用于治疗ICP[12],也是迄今为止唯一经随机、双盲、安慰剂、对照研究证实疗效的治疗ICP的一线推荐药物。尚未见公开发表的有关UDCA对胎儿不良反应的报道,妊娠中晚期使用安全性良好[13]。四、进行性家族性肝内胆汁淤积症(progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC)PFIC以严重肝内胆汁淤积为主要特征,是一种罕见的常染色体隐性遗传病。患儿多表现为渐进性黄疸、瘙痒和生长发育障碍,最终进展为肝硬化、肝功能衰竭。虽然UDCA疗效相对确切,可使患儿临床症状和肝功能有所好转,但无法从根本上逆转该病[14]。糖皮质激素和其他免疫抑制剂 一、泼尼龙泼尼龙虽然可改善PBC患者血清肝功能和肝脏组织学,但显著破坏患者骨密度,加速骨质疏松的发生和进展,增加自发性骨折的可能性,故而不适合长期应用。相较于UDCA单药治疗,短期(9个月)泼尼龙(10 mg/d)联合UDCA 10 mg/(kg·d)可更显著地改善早期PBC各项肝组织学表现[15]。UDCA与糖皮质激素的联合治疗是PBC和自身免疫性肝炎重叠综合征的推荐疗法。糖皮质激素和其他免疫抑制剂在成年PSC患者的治疗中是不推荐的,除非有自身免疫性肝炎重叠综合征的证据。IgG4相关硬化性胆管炎(immunoglobulin G4-associated cholangitis, IAC)大多发生于老年人,是以血清IgG4升高、慢性进行性阻塞性黄疸、弥漫性或局限性IgG4阳性浆细胞和淋巴细胞组织浸润、纤维化及闭塞性静脉炎为特征的慢性炎症性疾病,常并发自身免疫性胰腺炎。其临床、生化及影像学特征与PSC、胆管癌和胰腺肿瘤有相似处。已有的研究表明,IAC免疫发病机制明显有别于其他免疫介导的胆汁淤积性肝病(如PSC和PBC),患者中辅助性T(Th)细胞因子2型和调节性T细胞因子显著过表达。IAC胆管病变及其伴发的胰腺炎可通过糖皮质激素治疗得以改善,由此可鉴别PSC。激素治疗后,患者黄疸消退和肝功能恢复的同时可见胆道狭窄消失或不同程度的改善[16]。目前对IAC激素治疗的剂量和疗程尚未达成共识[17],但大部分研究的起始剂量为泼尼龙40 mg/d 维持4周,之后每周减量5 mg,疗程约2~3个月。虽然IAC对激素治疗的敏感性很高,但初次治疗后的复发率亦较高(54%);接受激素治疗者的复发率与接受手术治疗者相比无明显差异,而近端胆管狭窄(近端肝外胆管或肝内胆管)的复发率则较远端胆管狭窄更高。接受激素治疗者IgG4持续升高或治疗后再次升高也可能预示复发[18]。因此,欧洲肝病学会建议IAC初始治疗可选择糖皮质激素。对那些近端和肝内胆管狭窄及糖皮质激素治疗复发的患者,考虑加用硫唑嘌呤2 mg/(kg·d)。初治患者糖皮质激素疗程建议为3个月,但当疾病活动或复发时,则需要长期低剂量维持治疗[3]。 二、布地奈德(budesonide)对UDCA治疗反应不佳的早期PBC患者使用布地奈德与UDCA的联合治疗,可延缓或阻止病情发展,但对于晚期PBC疗效不佳。更有研究显示,存在门脉高压的PBC4期患者,其门静脉血栓的形成可能与布地奈德短期应用有关。因此,布地奈德不能应用于肝硬化患者[19]。 三、地塞米松地塞米松在ICP患者中使用能通过胎盘减少胎儿肾上腺脱氢表雄酮的分泌,降低雌激素水平,减轻胆汁淤积并促进胎儿肺成熟,避免早产儿发生呼吸窘迫综合征。但考虑到对孕妇代谢、免疫及胎儿神经发育的影响,现主要应用于妊娠34周前,或估计7 d内可能发生早产的ICP患者,以及病情严重计划终止妊娠者的促进胎儿肺成熟[13]。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤、环孢素、甲氨蝶呤、苯丁酸氮芥以及麦考酚酸酯长期应用可能有效、无效或有潜在危害,因而不推荐为PBC和PSC的标准治疗[3]。S-腺苷基甲硫氨酸S-腺苷基甲硫氨酸(S-adenosylmethionine, SAM)是一种含硫的氨基酸类似物,主要在肝脏内通过使质膜磷脂甲基化从而调节肝脏细胞膜的流动性,加速灭活雌激素的代谢产物,并且通过转硫基作用增加谷胱甘肽的合成,具有解毒和细胞保护作用,从而减轻肝内胆汁淤积状态并使受损肝细胞功能恢复。由于肝脏病变时内源性SAM合成减少,此时补充外源性的SAM对肝内胆汁淤积的防治有一定帮助。该药能显著减轻ICP患者瘙痒症状,降低血清结合胆红素、胆酸和转氨酶水平。但其治疗效果可能不如UDCA,故临床中常与UDCA联合使用[20, 21]。胆汁酸代谢相关核受体近年来研究发现,FXR激动剂——6-乙基鹅去氧胆酸( 6-ethyl chenodeoxycholic acid,6-ECDCA)衍生物INT-747有望成为新一代治疗胆汁淤积的药物,对UDCA应答不良的PBC患者,给予12周6-ECDCA与UDCA联合治疗,可以显著改善血清ALP和GGT[22]。6-ECDCA能否单独和长期应用于PBC患者仍需进一步的研究和临床试验。在孕固烷X受体(pregnane X receptor, PXR)和组成型雄固烷受体(constitutive androstane receptor, CAR)发现之前,其激动剂利福平和苯巴比妥就用于治疗严重胆汁淤积引起的难治性瘙痒,上调MRP2的表达,增强肝脏对胆酸和胆红素的解毒作用,增加其排出。过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR) α激动剂贝特类药物可改善UDCA应答不佳PBC患者的转氨酶和胆汁淤积的生化指标和组织学表现[23]。此外,其他核受体相关药物也在不断研究中。以核受体为靶点治疗胆汁淤积性疾病具有广阔的研究前景和重要的临床价值。体内核受体对靶基因的调控网络相当复杂,各类核受体之间相互作用,相互影响,其激动剂作为治疗药物在调节胆酸代谢平衡的同时,也不可避免地产生一系列不良反应。特异性核受体激动剂与不同核受体激动剂的联合应用能提高临床疗效和减少不良反应,将是胆汁淤积治疗的新方向。
胆汁淤积性疾病基础与临床研究进展黎培员 廖家智华中科技大学同济医学院附属同济医院【摘要】胆汁淤积是由各种原因导致胆汁生成和分泌减少或胆管梗阻引起胆流减少所产生的一种临床综合征,以乏力、瘙痒、黄疸、血清ALP、γ-GT升高为特征。胆汁淤积可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积,其中肝内胆汁淤积又可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。其原因可为先天性遗传异常,也可系后天获得性致病因素所致。现已发现多种胆汁转运相关蛋白和其他机制参与胆汁淤积发病过程。相关病史、实验室检查、B超、MRCP、肝活检等对胆汁淤积的诊断有重要意义。治疗上除针对疾病病因外,可使用熊去氧胆酸、S-腺苷甲硫氨酸促进胆汁排泌,使用考来烯胺等针对瘙痒进行对症治疗,一些新的药物也在探索中。重症患者可使用血液净化治疗,晚期患者可行肝移植治疗。遗传性胆汁淤积性疾病可在基因治疗方面进行一些探索。胆汁淤积(cholestasis)是由各种原因导致胆汁生成和分泌减少或胆管梗阻引起胆流减少所产生的一种临床综合征。发生于肝细胞水平胆汁形成和分泌功能障碍者,称之为肝细胞性胆汁淤积;发生于胆管或胆小管水平胆汁排泌障碍者,称之为胆管或胆小管性胆汁淤积。胆汁淤积病理学表现为肝细胞或胆管的胆汁淤积或淤滞。临床表现有乏力、瘙痒、黄疸、大小便颜色异常及血液生化学改变等。胆汁淤积是多种肝胆疾病常见的临床表现之一,也是临床多种肝胆疾病治疗中较为棘手的难题之一。临床上与胆汁淤积有关的疾病种类很多,有原发性或称遗传性胆汁淤积性疾病,是由于胆汁形成、分泌或排泄过程中某个环节存在先天性缺陷所致;另一部分则是由于后天不同致病因素对胆汁形成、分泌或排泄过程中某个或多个环节抑制或损伤作用所致;此外,尚有一部分疾病是以先天遗传缺陷为背景,加上后天致病因子作用而发病。有些疾病胆汁淤积可能是其临床主要表现,有些疾病胆汁淤积可能是其临床伴随症状。有些疾病胆汁淤积可能伴有黄疸,有些疾病胆汁淤积可能不伴有黄疸。有关胆汁成分的合成、转运、排泌等过程,从基因到功能蛋白分子水平目前已有较深入的了解,许多相关基因和功能蛋白分子不断被发现。现已阐明一些基因变异、蛋白功能缺失或不足与某些遗传性胆汁淤积性疾病有密切关系,但还有更多胆汁淤积性疾病的分子机制仍尚不明确。目前已有一些药物对胆汁淤积有一定疗效,对其作用机制也有了一定了解,但在临床实践中胆汁淤积的治疗效果仍难以令人满意,需开发出更多有效的药物和治疗方法来满足临床所需。一、病因和分类长期以来,胆汁淤积作为“黄疸”的一部分,归属于“胆汁淤积性黄疸”。胆汁淤积可分为肝内胆汁淤积和肝外胆汁淤积,其中肝内胆汁淤积又可分为肝细胞性胆汁淤积、胆管性胆汁淤积及混合性胆汁淤积。一般胆汁淤积持续6个月以上为慢性。大部分慢性胆汁淤积性肝病局限于肝内,但硬化性胆管炎可影响肝内大小胆管和/或肝外胆管。国内外最新的共识推荐如下分类方法。1.肝内胆汁淤积成人和儿童常见肝内胆汁淤积性疾病病因分类见表5-1和表5-2。表5-1成人肝内胆汁淤积的病因分类肝细胞性胆汁淤积胆管细胞性胆汁淤积脓毒血症、内毒素血症各型病毒性肝炎酒精或非酒精性脂肪性肝病药物或胃肠外营养介导的胆汁淤积遗传性疾病:良性复发性肝内胆汁淤积(BRIC)进行性家族性肝内胆汁淤积(PFIC)ABCB4基因缺陷妊娠期肝内胆汁淤积(ICP)红细胞生成性原卟啉病恶性浸润性疾病:如血液病、转移癌良性浸润性疾病:如淀粉样变性、肝结节病和其他肉芽肿病、糖元累积病副肿瘤综合征:如Hodgkin病、肾癌胆管板畸形:如先天性肝纤维结节性再生性增生血管病:如Budd-Chiari综合征、静脉闭塞性病、充血性肝病肝硬化(任何原因)原发性胆汁性肝硬化(PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)PBC、PSC与自身免疫性肝炎(AIH)重叠综合征IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症胆管板畸形:胆管错构瘤、Caroli综合征囊性纤维化药物介导胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:如各种形式的胆管结石症、缺血性胆管病(遗传性出血性毛细血管扩张症、结节性多发性动脉炎及其他形式的脉管炎)、AIDS及其他免疫抑制相关的感染性胆管炎表5-2婴儿和儿童肝内胆汁淤积的病因分类代谢性疾病累及胆管:α1-抗胰蛋白酶贮积病、囊性纤维化不累及胆管:半乳糖血症、酪氨酸血症、脂肪酸氧化作用缺陷、脂质和糖原贮积病、过氧化物酶体病胆管功能特异性缺陷:胆汁酸生物合成和结合异常、小管分泌异常(如PFIC)胆管缺乏综合征型:Alagille综合征(JAG1缺陷)非综合征型:管壁发育异常、感染(细菌性、病毒性)、毒性(肠外营养、药物)、特发性新生儿肝炎、肝硬化(各种原因)2.肝外胆管梗阻如胆总管结石、肿瘤压迫肝外胆管、胰腺炎、寄生虫性胆管炎、肝外胆管损伤、先天性肝外胆管闭锁、Oddi括约肌狭窄、胆总管憩室、总胆管疝、自发性胆管穿孔等。二、分子机制与相关疾病胆汁淤积的发生是由于胆汁分泌障碍、胆汁流梗阻,或者二者并存的原因所致。胆汁最先由肝细胞分泌到小胆管和胆小管,胆管也分泌一小部分,胆汁在生成过程中要经过不断地重吸收和分泌,胆汁成分不断变化。另外,还有胆汁肠肝循环、肾肝循环、肝胆分流等过程。这些过程由肝、胆管、肠道和肾脏上皮细胞上的转运体来完成。因此,这些转运体基因和蛋白的变化会影响胆汁的生成、分泌、排泄,所产生的结果将是胆盐、胆红素或者各种嗜胆性物质在肝脏淤积或溢于血循环中,造成肠道内胆汁酸的缺乏。表5-3列举了一些胆汁转运相关蛋白及其功能与关联疾病。表5-3胆汁转运相关蛋白及其功能与关联疾病部位及相关蛋白功能相关疾病肝细胞内核受体法尼酯受体(FXR)抑制胆汁酸合成,促进胆汁酸排泌,调节胆固醇、甘油三酯代谢核受体孕烷受体(PXR)增加胆汁亲水性,促进排泄肝细胞基侧膜Na+-K+-ATP酶维持细胞自稳和存活Na+-H+交换体维持细胞自稳和存活NTCP(Na+-牛磺胆酸盐共转体)体内主要的从门静脉吸收钠离子依赖性胆汁酸盐的载体LPS(脂多糖)及诱导的细胞因子可抑制其表达OATPs(有机阴离子转运多肽)多特异性非钠依赖性胆汁酸盐、其他阴离子和阳离子的吸收MRP3(ABCC3,多药耐药相关蛋白-3)ATP依赖性胆汁排泄,在正常情况下表达很弱,但在胆汁淤积时表达明显增加,可能在胆汁淤积情况下参与胆汁的清除MRP4(多药耐药相关蛋白-4)ATP依赖性,向门静脉共转运胆汁酸盐和GSH,可能在胆汁淤积时参与胆汁的清除肝细胞毛细胆管膜BESP(ABCB11,毛细胆管胆汁酸盐输出泵)依赖ATP转运胆汁酸盐到胆汁,刺激胆汁酸盐依赖性胆汁流BSEP缺乏见于进行性家族遗传性肝内胆汁淤积Ⅱ型(PFIC-2)、良性复发性肝内胆汁淤积1型(BRIC-1);基因突变可能与妊娠肝内胆汁淤积(ICP)有关;LPS、雌激素、CBDL可抑制BSEP表达FIC1(ATP8B1,家族性肝内胆汁淤积-1)三磷酸腺苷氨基磷脂电位转移酶表达缺乏或降低见于进行性家族遗传性肝内胆汁淤积Ⅰ型(PFIC-1)或BRIC-1;基因突变可能与妊娠肝内胆汁淤积(ICP)有关MDR1(ABCB1,多药抗性Ⅰ型糖蛋白)依赖ATP排泄各种有机阳离子、外源生物体和细胞毒素到胆汁某些MDR1底物如环孢素A蓄积可间接引起胆汁淤积MDR3(ABCB4,多药抗性Ⅱ型糖蛋白)依赖ATP将磷脂从双分子层膜的内侧转移到外侧,微胆管对磷脂的排泌MDR3缺乏见于进行性家族遗传性肝内胆汁淤积Ⅲ型(PFIC-3);基因突变可能与妊娠肝内胆汁淤积(ICP)有关MRP2(多药耐药相关蛋白-2)有机阴离子和胆盐非依赖性胆汁排泌MRP-2缺乏见于Dubin-Johnson依赖性胆汁排泌综合症;LPS、雌激素、CBDL(胆总管结扎)可抑制MRP2表达AE2(Cl-/HCO3-交换体)分泌碳酸氢盐到胆汁并刺激胆汁酸盐依赖性胆汁流AE2表达减少见于原发性胆汁性肝硬化(PBC)胆管细胞CFTR(ABCC7,囊性纤维化跨膜传导调节因子)促进氯化物进入胆汁交换碳酸氢盐阴离子缺陷可见于囊性纤维化,CFTR的突变将导致胆管对Cl-和水的排泌障碍。这种缺陷与肝内胆管粘液性梗阻有关,将导致囊性纤维化患者的灶性胆汁性纤维化和肝硬化ISBT(ABST,回肠钠依赖性胆汁酸盐转运子胆盐返流入血循环,从胆汁中清除胆汁酸盐Oatp3(有机阴离子交换体)(基底面)胆盐返流入血循环梗阻性淤胆时的一种代偿MRP3(ABCC3,多药耐药相关蛋白-3)在胆管细胞基侧膜表达,可能是梗阻性胆汁淤积时胆汁酸盐从胆汁返回门静脉循环的主要转运子梗阻性淤胆时的一种代偿AE2(Cl-/HCO3-交换体)位于膜表面,促进碳酸氢盐分泌到胆汁,促进胆汁酸盐依赖性胆汁流同前FIC1(ATP8B1,家族性肝内胆汁淤积-1)ATP依赖性氨基磷脂转位酶同前肠Oatp3(有机阴离子转运多肽3)钠依赖性从肠道吸收胆汁酸盐同前MRP3(ABCC3,多药耐药相关蛋白-3)在结肠和小肠基侧膜表达,可能为胆汁酸盐到门静脉的重要转运子同前ISBT(ABST,回肠钠依赖性胆汁酸盐转运子)胆汁酸盐肠肝循环重要决定子肾MRP2(多药耐药相关蛋白-2)位于近端毛细管腔表层,为ATP依赖多特异性有机阴离子转运体,转移二价有机阴离子结合物到尿中,可能在胆汁淤积时促进肾排泄胆汁酸盐结合物ISBT(ABST,回肠钠依赖性胆汁酸盐转运子)从肾小球滤液中吸收胆汁酸盐,在胆汁淤积时表达减少以促进胆汁酸盐排泄除上表所述外,近来研究还发现3β-羟-D5-C27-类固醇脱氢酶(3β-Hydroxy-D5-C27-steroiddehydrogenase)和D4-3-酮固醇5b-还原酶(D4-3-Oxosteroid5b-reductase)缺乏可引起胆汁合成障碍,导致新生儿和儿童胆汁淤积。NPC1和NPC2基因突变可引起Niemann-PickC型疾病(NPC),患者有神经系统病变,合并胆汁淤积。SLC25A13突变所致维生素P缺乏症(瓜氨酸血症2型)可引起新生儿胆汁淤积,但也罕有成人发病。VPS33B和VIPAS39基因突变可引起关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积综合征(Arthrogryposis-renaldysfunction-cholestasis,ARC)。CLDN1基因编码的紧密连接蛋白CLAUDIN1突变时可引起新生儿鱼鳞病硬化性胆管炎(neonatalichthyosis-sclerosingcholangitissyndrome,NISCH)。北美印第安人的儿童肝硬化系CIRH1A基因突变导致cirhin蛋白结构改变,可能与影响NF-κB调节功能有关。另外,目前已发现至少有8个不同基因突变参与Zellweger综合征的发病,后者表现为异常胆汁酸合成和C27胆酸沉积。编码甾醇δ-7-还原酶(steroldelta-7-reductase)的DHCR7基因突变可引起Smith-Lemli-Opitz综合征,约16%的患者有胆汁淤积表现。目前这些疾病的分子机制尚有待深入研究,也时有新的遗传性胆汁淤积性疾病被报道。1.肝内胆汁淤积(1)肝窦基侧膜和毛细胆管膜的改变:肝细胞膜脂质成分的改变可影响膜的流动性,伴随着膜内镶嵌的转运蛋白和酶如NTCP、OATP2、MRP2和BESP等活性下降,而MRP1和MRP3活性增加,使胆汁酸和某些阴离子排泄和胆汁流量显著减少。雌激素可增加肝脏低密度脂蛋白受体的表达,导致细胞内胆固醇比例升高,使基侧膜的流动性、Na+-K+-ATP酶活性和Na+-H+交换减低,抑制肝细胞对胆汁酸的摄取。(2)肝细胞骨架的改变:大多数人或动物淤胆性疾病均伴有肝细胞骨架的改变,包括微管紊乱、中间丝增加以及微管周边区域肌动蛋白微丝束紊乱、聚集。微管损伤可导致胆汁分泌障碍,微丝功能失调影响毛细胆管蛋白收缩并使细胞旁间隙通透性增加,导致胆汁淤积。一些严重的家族性淤胆,于儿童时发展成肝硬化(如加拿大北美印第安人的儿童肝硬化)与微胆管周边微丝增加有关。(3)紧密连接:肝细胞紧密连接的结构、功能完整性破坏后可形成连接漏洞,导致肝细胞旁渗透性增加,胆汁成分返流于血液。这些变化主要原因是紧密连接蛋白(如ZonulaOccludensⅠ和Occludin)定位和表达发生改变,ZonulaOccludensⅠ不再集中在微胆管周边而分布于胞浆内,Occludin不再同ZonulaOccludensⅠ相连,而导致漏性连接。细菌毒素和脂多糖可导致肝脏紧密连接蛋白如紧密连接素1等分布和表达受损,从而引起紧密连接漏洞。(4)囊泡转运:淤胆时也存在有膜上成分靶向定位、穿越细胞运转及微管膜囊泡排泌作用等紊乱,将导致肝细胞胆管面运转体分布于窦面膜上以及囊泡向胆管排泌延迟,很多淤胆性疾病时可见囊泡集中于肝细胞微胆管周边区域。高浓度胆盐,如鹅脱氧胆酸能抑制分子运动单位(如运动蛋白)功能,继而影响囊泡沿微管运动。由于囊泡转运受损将致微胆管膜上运转体数目减少,促进胆汁的淤积。(5)信号传导及胆汁分泌的调节异常:胆汁的分泌受多种信号传导途径调节。在胆汁淤积时,肝细胞间和肝细胞内的钙离子信号通路受到损伤,间隙接头蛋白(Connexins32和26)在大鼠胆管结扎后24小时消失,导致单个细胞间离子迁移波下降,引起微胆管节律性收缩减弱,破坏了促使胆汁逆血流方向移动至肝门束的细微蠕动。钙离子信号通路由肝细胞和胆管细胞中的InsP3R受体介导,在胆汁淤积性肝损伤中发现胆管细胞InsP3R受体缺失。另外,胆总管梗阻时胆汁淤积可与肝细胞内cAMP介导的胞内信号通路互相影响。选择性激活小鼠肝脏内钙离子依赖的PKC信号通路,可导致肝细胞膜胆管面的胆盐输出泵(BSEP)失活,抑制牛磺胆酸盐的分泌,还可破坏肝细胞紧密连接,损害功能完整性,引起胆汁淤积。(6)核受体FXR和PXR调节异常:法尼酯X受体(farnesoidXreceptor,FXR)是一种被胆汁酸激活的核受体,其可促进ABCB4和BSEP的胆汁酸分泌排泄作用。而且,FXR可通过诱导小异源二聚体(SHP)抑制肝X受体(LXR)、肝细胞核因子4α(HNF4α)和肝受体同系物1(LRH-1),通过相应下游信号抑制胆汁酸合成,调节胆固醇、甘油三酯代谢。孕烷受体(pregnaneXreceptor,PXR)是一种非特异性核受体,可被异生物、激素、药物、胆汁酸激活,协同调节相关代谢、转运、清除功能的基因表达。PXR受体激活后可调节细胞色素P450CYP3A、谷胱甘肽S转移酶(GST)、葡萄糖醛酸转移酶(UGT)、磺基转移酶(SULT)使胆汁酸亲水性更高,易于排泄。(7)毛细胆管和肝内胆管的阻塞:囊性纤维化时胆汁浓稠,胆汁在毛细胆管和肝内小胆管沉积,引起胆流受阻。肝内胆管的免疫性损伤可造成肝内胆管阻塞,如PBC、PSC、肝移植排斥反应和药物等。(8)药物引起的胆汁淤积:大多数药物需经转运体协助入肝(0相),然后经I相和II相反应进行生物转化生成水溶性代谢物。I相反应以CYP3A4为核心进行氧化、羟化和其他反应,受孕烷X受体(pregnaneXreceptor,PXR)和结构性雄烷受体(constitutiveandrostanereceptor,CAR)调控。II相反应以酯化作用为主,增加药物水溶性,降低药物活性,减少药物毒性。药物浓度增加、肝酶或转运体基因突变、肝内谷胱甘肽不足均可胆汁淤积,药物或其代谢产物的直接毒性,以及通过免疫介导等方式,均可介导这一过程。肝转运蛋白BSEP、MRP2、MDR1、BCRP、MDR3、NTCP等均可参与不同药物所致的胆汁淤积。在基因水平,Oatp基因突变、MRP2的C1515Y变异、BSEP的V444A变异、MDR1的C3435T变异、PXR多态性等基因水平的改变也均可影响患者是否容易发生药物所致的胆汁淤积。(9)感染和炎症引起的胆汁淤积:各种炎症可引起或促进胆汁淤积。研究发现胆汁淤积患者可溶性ICAM-1水平升高,但其机制及作用尚不清楚。感染性疾病中,磷脂多糖(LPS)可激活肝MAPK通路和NF-κB通路,通过TNF-α、IL-1β和IL-6降低NTCP、BSEP、OATP、MRP2等转运蛋白表达,引起胆汁淤积,具体信号通路及调控仍有待研究。2.肝外胆管梗阻肝外胆管梗阻常伴有肝内胆汁的淤积,后者发生机制与前述相同,但常伴有小胆管增生、伸长和变形。胆汁中胆盐成分如石胆酸对肝细胞和胆管细胞有直接的毒性作用,长期作用可引起汇管区小胆管的增生、肝纤维化及肝硬化。三、胆汁淤积性疾病的诊断胆汁淤积性疾病的诊断首先是要肯定胆汁淤积的存在,其次是排除肝内外胆管梗阻所引起的胆汁淤积,再就是明确肝内胆汁淤积的病因。1.是否存在胆汁淤积应详细询问病史、既往史、家族史、药物治疗史和酒精摄入情况,认真仔细体检。胆汁淤积的主要临床表现为黄疸和皮肤瘙痒;而疲乏、无力等症状较轻。长期淤胆可有黄疸或出血倾向,甚至出现脂肪泻。出现黄疸时,首先要同肝细胞性黄疸和溶血性黄疸相鉴别。肝细胞性黄疸病人往往伴有肝功能减退的临床或生化特点,如明显乏力,白蛋白水平降低、凝血酶原时间延长,并且结合胆红素占总胆红素的比例往往小于60%。溶血性黄疸病人往往伴有溶血性贫血,并且以非结合胆红素增高为主,急性溶血时往往还伴有发热反应等。胆汁淤积时,结合胆红素占总胆红素的比例往往大于60%;血清碱性磷酸酶(ALP)升高是最具特征性的生化改变;血清γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)在大多数淤胆性疾病中也会有不同程度的升高;慢性胆汁淤积患者血脂常显著升高,主要是磷脂和总胆固醇。血清脂蛋白也会增高,主要为低密度脂蛋白增高,而高密度脂蛋白往往降低。另有一种特殊的脂蛋白X(属于低密度脂蛋白)增高,具有较强的鉴别意义。早期无症状患者常于体检中发现血清ALP和/或γ-GT升高,而后出现结合胆红素升高。需要注意的是酒精或药物摄入也可引起γ-GT升高。单纯ALP升高注意骨骼疾病和妊娠以及儿童骨骼快速生长。2.是否有肝内外胆管梗阻肝内外胆管梗阻主要指由于结石、肿瘤、胆管炎症等引起的流出道机械梗阻。影像学检查对明确是否有流出道梗阻非常重要,主要有B超、CT、磁共振胆胰管成像(MRCP)、内镜逆行胆胰管成像(ERCP)、经皮肝穿胆管造影(PTC)以及超声内镜(EUS)等检查方法,可以发现肝内外胆管扩张、狭窄、结石、占位以及胰腺病变等。对于各种检查方法的选择,目前已有较多循证医学研究进展。由于特异性和敏感性较高,且无创、方便、经济,腹部超声通常作为首选,以排除肝内外胆管扩张和肿块。但超声受操作者水平影响,PSC等胆道异常可能会漏诊,而且胆总管下端和胰腺常显示欠清晰。腹部CT较客观,但有射线,且胆道显示可能不如超声。发现胆道异常时,MRCP可较好显示病变情况,而且没有射线,在技术较好的单位MRCP显示胆道系统梗阻的准确性可接近ERCP。EUS检测胆道结石和肝外梗阻与MRCP效果相当,对胰腺病变尤其有价值。ERCP是显示胆道系统的金标准,且可同时行内镜治疗,但因其有创,且并发症发生率较高,因此考虑肝外胆道梗阻且不确定需要行内镜治疗时,应该首先行MRCP或EUS。值得注意的是,如影像学检查未发现胆管扩张,也不能排除胆道梗阻。此外,细小胆管如毛细胆管梗阻影像学检查也难以发现,如PBC,此时需要肝脏穿刺活检。3.肝内胆汁淤积的病因包括遗传性胆汁淤积和获得性胆汁淤积,结合病史和体检、实验室检查、影像学检查,可参考表5-1和表5-2进行针对性进一步检查。需要指出的是,对于成人慢性肝内胆汁淤积患者,均建议行血清抗线粒体抗体(AMA)检查,以排除PBC。某些难以诊断的患者可能需要行肝活检穿刺。进行组织学评估时,应特别注意胆道情况。活检标本至少应包括10个门管区。对于AMA阴性、肝活检结果符合PBC或PSC诊断的患者,有条件应考虑行ABCB4基因(编码毛细胆管磷脂输出泵)检测。四、胆汁淤积性疾病的治疗1.针对基础疾病的治疗胆汁淤积往往是不同疾病的伴随症状或临床表现之一。对病因明确的胆汁淤积,如有可能均应力争根治或控制基础疾病。如肿瘤、结石引起的梗阻,可以通过手术根治病灶或ERCP取石,肝外胆管梗阻无法手术者可采用经皮肝穿刺胆管引流术(PTCD)姑息治疗;修复胆道狭窄可以恢复胆管的引流通畅;对药物性淤胆,及时停用相关药物;对感染、毒素引起的淤胆,加强抗感染治疗。对病毒性肝炎(HBV或HCV)所致的胆汁淤积,应在对症处理的同时,给予彻底的抗病毒治疗;妊娠期肝内胆汁淤积者,妊娠晚期可手术提前终止妊娠。一些胆汁淤积与自身免疫有关,可以使用免疫抑制剂:糖皮质激素通过阻止细胞因子的产生和黏附分子的表达而限制T淋巴细胞的活化,同时可选择性地抑制B淋巴细胞产生抗体。硫唑嘌呤在体内分解为巯嘌呤,具有嘌呤拮抗作用,能抑制DNA合成,从而抑制淋巴细胞增殖而产生免疫抑制作用。小剂量的硫唑嘌呤即可抑制细胞免疫。在部分胆汁淤积性肝病患者的治疗中,两者联合应用可减少糖皮质激素的用量,增强疗效,减少不良反应。2.促进胆汁的代谢和排泌(1)促进胆汁的排泌:熊去氧胆酸(UDCA)是目前治疗胆汁淤积性肝病使用最多的药物,其应用范围已扩展至其他肝病,甚至肝外疾病。UDCA可以通过加强BSEP的表达,影响代谢酶的表达,促进内源性胆酸排泌,改变胆汁酸的组成,增加亲水性胆酸的比例,增加肾排泄,保护肝细胞和胆管细胞免受有毒性胆酸的毒害,阻止疏水性胆酸对线粒体膜的干扰,抑制肝细胞凋亡,显著改善血清肝功能结果。同时可以改善肝组织学特征,阻止肝纤维化、肝硬化、食道静脉曲张的进一步发展,延长患者的生存时间。UDCA可用于雌二醇、石胆酸、静脉营养及环孢素等所致的肝内胆汁淤积,也用于良性复发性胆汁淤积、原发性硬化性胆管炎及原发性胆汁性肝硬化等,对于其有效性目前已有较多的循证医学研究和进展。常用剂量为每日10~15mg/kg。S-腺苷蛋甲硫氨酸(S-adenosyl-L-methionine,SAMe)是另一种促进胆汁排泌的药物,其是存在于人体组织的一种生理活性分子,是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的。SAMe在肝脏内通过转甲基作用增加膜磷脂的生物合成,增加膜流动性并增加Na+-K+-ATP酶活性,加快胆酸转运;同时通过转巯基作用,增加生成细胞内主要解毒剂谷胱甘肽和半胱氨酸,增加肝细胞的解毒作用和对自由基的保护作用,生成的牛磺酸可与胆酸结合,增加其可溶性,对肝内胆汁淤积有一定防治作用。常用口服剂量为800~1600mg/d,也可静脉使用。还有研究显示,利福平能刺激人MRP2基因的转录,促进有机阴离子和胆盐非依赖性胆汁排泌。由于其副作用较大,目前主要用于改善瘙痒症状。(2)促进胆盐的代谢:利福平能够刺激CYP3A酶活性,后者是细胞色素P450家族中最重要的一员,约半数的代谢性药物经由CYP3A催化代谢,并且能促进疏水性有毒的胆盐转化为亲水性无毒的胆盐。研究显示UDCA不具有这一作用。3.减轻胆汁的破坏作用(1)保护胆管细胞:胆汁淤积时表面活性胆汁酸有细胞毒性和细胞溶解作用。保护胆管细胞的主要方法就是增强胆汁的亲水性、降低细胞毒性。UDCA是胆汁中正常的亲水胆盐成分,占胆汁总量的1%~3%不等。临床上给予熊去氧胆酸(UDCA)口服,可以提高UDCA至胆汁总量的40%以上,能有效地提高胆汁的亲水性,降低细胞毒性。此外UDCA由于能够促进磷脂的分泌从而提高胆汁的亲水性,其可正向调节胆汁流,维持胆管的完整性。UDCA还可增强细胞膜对胆酸的稳定性。还有研究显示,胆汁淤积时可出现胆小管转运体的胞吞内化,UDCA可抑制这一过程。(2)抑制肝细胞凋亡:脱氧胆酸能诱导肝细胞凋亡,可能是CD95受体激活,促进死亡诱导信号复合物(DISC)形成,caspase-8分子活化,后者能改变线粒体膜通透性,继而活化效应caspase分子,诱导细胞凋亡。研究显示,UDCA可阻止线粒体微孔的形成、死亡受体表达和内质网应激,从而抑制细胞凋亡。现在还发现,UDCA具有一定的免疫调节作用,自身免疫性胆汁淤积可出现MHC抗原的过度表达和免疫细胞释放过多细胞因子,UDCA可抑制这些有害的免疫反应活动,其机制仍有待深入研究。4.改善瘙痒症状瘙痒症是肝内胆汁淤积症的常见表现,严重瘙痒显著影响患者的生活质量。导致瘙痒的原因尚不清楚,可能与胆汁淤积的某些物质在体内蓄积影响了神经传导有关,也有研究认为是胆汁淤积导致肝细胞释放了某种致痒物质。(1)考来烯胺:为离子交换树脂,对胆盐有强的亲和力,在肠内与胆盐结合,使之由粪便中排出,以降低血清胆酸的浓度。可试用于淤胆有瘙痒者,常用剂量为4~5g,每餐前20分钟服用。(2)利福平:对慢性胆汁淤积的瘙痒有治疗作用,每日口服300~600mg,5~7天内缓解瘙痒。应注意其药物副作用。(3)阿片受体拮抗剂:动物实验发现胆管结扎大鼠内源性阿片样物质增多,合成部位可能是外周组织。灵长类动物给予鸦片可引起瘙痒,而纳洛酮可以拮抗。胆汁淤积患者治疗瘙痒常用阿片受体拮抗剂有纳洛酮(naloxone)和纳美芬(nalmefene)。纳洛酮静脉滴注或皮下注射,不方便长期应用。纳美芬从小剂量开始口服,由2mg每日2次,在几周内逐渐递增至维持量。需注意此类药物可引起脱瘾症状、胃肠道症状和精神症状等不良反应。5.针对FXR和PXR靶点的治疗研究发现,一种FXR选择性激动剂6-ECDCA在II期临床研究中配合UDCA使用可显著改善患者ALP和γ-GT水平,但其单独治疗作用和长期治疗效果仍有待研究。胆道部分或完全梗阻的患者,如果使用FXR拮抗剂抑制胆汁合成分泌或可减轻肝脏损害,目前已有部分体外实验和动物实验进行了一些探索。利福平是一种PXR
一:每一个乙肝孕妈妈都有一个强烈的愿望,那就是:不要传染给孩子!医生能帮我做到这一点吗?答:除了有个别乙肝病毒高载量孕产妇失败的,我们基本上能做到!在没有乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白以前,乙肝病毒高载量的孕妇几乎100%会传染给孩子,这就是中国变成乙肝大国的原因。如果不进行任何干预: 孕妇HBsAg和HBeAg皆阳性,婴儿乙肝感染率为88%; 孕妇单项HBsAg阳性,婴儿乙肝感染率为38%; 男子单项HBsAg阳性,婴儿乙肝感染率9%(但这属于平行传播,是孩子出生后和父亲密切生活接触导致的); 85%~90%受感染婴儿会发展为慢性乙肝携带者。所幸,目前,对于乙肝产妇,只要孩子出生后12小时内常规注射足量的高效价乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗,然后,在出生1个月、6个月时再分别注射乙肝疫苗各1次,各家医疗机构报道的总体成功率在90%-97.5%。这就是孩子出生后联合免疫。分娩方式:必须专床分娩,并应防止产道损伤、新生儿产伤和羊水吸入。若孕妇为病毒高复制期,则最好采取剖宫产方式分娩。国内外研究表明,剖宫产比自然分娩在分娩过程中婴儿感染率要低。无论哪种方式分娩,孩子娩出后都应尽快用清水冲洗,将羊水、母亲血液彻底清洗干净,尽量不要让乙肝病毒侵入孩子体内,这是非常关键的一步。为了进一步提高成功率,儿科会根据孩子检验的结果,在出生半个月到3个月时加强注射高效价乙肝免疫球蛋白;根据孩子乙肝表面抗体的滴度,有的需要加强注射1支乙肝疫苗。一篇文章报道共3000多例乙肝孕产妇的母婴阻断成功率是97.5%,其中阻断失败者全部是高病毒载量孕产妇。低病毒载量(即DNA小于105)的孕妇母婴阻断成功率是100%,而高病毒载量者母婴阻断成功率是95%。您可千万别小看这微小的差别,要知道:慢性乙型肝炎的最终结局是肝硬化和肝癌!80%的母婴垂直传播导致的乙肝将发展成慢性乙型肝炎,而成人仅仅5%。总体而言,围生期感染 HBV 的人群中大约 40% 男性和 15% 女性将死于肝硬化或者肝细胞癌。相信没有一位妈妈愿意让自己的孩子冒这种风险。前些年很流行的孕晚期应用高效价乙肝免疫球蛋白无预防母婴传播的作用,因此,世界范围内公认:对乙肝感染孕妇在孕晚期不必应用高效价乙肝免疫球蛋白。可见:从母婴阻断效果来看,对于高病毒载量(血DNA大于2*106copy/ml)的孕产妇,仅进行常规的联合免疫是不够的。那么有没有更好的办法进一步降低阻断失败率呢?二:孕期抗病毒治疗的问题:现在已经非常明确:孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的主要危险因素,降低病毒量可减少母婴传播。基本上可以认为:乙肝大三阳代表高病毒载量,乙肝小三阳代表低病毒载量。低乙肝病毒载量产妇的新生儿经正规预防后,保护率已达98%一100%。因此,此类孕妇,无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播。但是对于高乙肝病毒载量孕妇是否需抗HBV治疗以降低母婴传播,还有待于更多设计严谨、严格对照的大样本、多中心研究。近些年国内外的专家学者已经进行了大量的临床研究,其中,我国南京第二人民医院的韩国荣教授得到国内外专家最为广泛的认可,她的结论:无论转氨酶高低,无论处于免疫耐受期还是免疫激活期,只要乙肝DNA载量大于2*106copy/ml,推荐怀孕24周以后到28周开始口服替比夫定或替诺福韦。观察发现:到分娩时绝大多数患者的DNA载量下降到105以下,乃至测不到,再结合孩子出生后的联合免疫,母婴阻断成功率可达99%以上。越来越多的研究发现:有选择的对高病毒载量孕妇使用抗病毒药物,可以将乙肝母婴传播几率降到接近于0%,而且停药后几乎没有发现反跳现象,也没有明显的耐药或者严重肌病等。所以,很多的产科专家建议:高病毒载量的孕妇,推荐在孕晚期口服抗病毒药物。抗病毒药物何时停药?停药后注意什么?会反跳吗?会造成耐药吗?安全性如何?韩国荣教授的经验是:产后经过评估,如果患者处于免疫耐受期,可以在产后1个月到42天停药,重要的是必须在停药后1个月、3个月及半年检测肝功能、乙肝两对半和病毒载量。发现多数患者的DNA载量将在停药1个月恢复到用药前状态,有少数患者停药后肝功能会出现“反跳”,也就是转氨酶升高,甚至有极个别患者发生肝衰竭,需要进一步请肝炎科专家会诊和治疗。替比夫定的确会有耐药可能,但是发生率很低,一旦发现耐药,可以换用替诺福韦,目前没有发现替诺福韦有耐药现象。至于免疫激活期也就是肝炎活动期的患者,产后是不能轻易停药的,必须请肝炎专家会诊,经严格的评估后停药。替比夫定和替诺福韦是FDA认可的妊娠期B类药物,这是什么意思?大家知道孕妇如果需要用抗生素的时候,医生首先会考虑青霉素吧?因为青霉素就是FDA认可的孕产妇B类药物,也就是说在动物实验中没有发现对胎儿有任何危害,而且到目前为止,也没有任何报道孕妇用了青霉素导致胎儿畸形以及孩子出生后发育异常。这类药物可以认为对胎儿基本上没有危害,权衡利弊,如果病情需要,是可以用的。经过这些方法,仍然有极少数高病毒载量的孕产妇母婴阻断失败。最大的原因是,大约3%的乙肝大三阳孕妇的胎儿在宫内已经被乙肝病毒感染,出生时已经是肝炎。目前所有的措施,都不能彻底解决这一难题,学者们正在探索。三:如果丈夫表面抗原或者是e抗原阳性,无论女方是否有乙肝,孩子出生后均需要立即注射高效价乙肝免疫球蛋白+乙肝疫苗。
目前服恩替卡韦抗病毒治疗的乙肝患者很多。出门诊经常遇到一些患者吃了很久的恩替卡韦,但服用方法并不正确,为了更好的发挥恩替卡韦的抗病毒疗效,我把可以服用恩替卡韦的几个时间点给患者朋友介绍一下。恩替卡韦的服永要求两餐之间,离两餐都至少两小时。对于规律三餐的患者,上午9点左右,下午3点左右,或晚餐后2小时之后的任一个时间。而且每天服药时间要相对固定,不要今天上午,明天下午,后天晚上,选一个你自己方便的时间点坚持服用。偶尔忘记一次,那就抓紧时间补上,比如应该上午吃的,但是忘了,下午发现那就立即补上,这时可以不用等餐后两小时。服用过程尽量不要忘记,养成良好服用习惯很重要。坚持就是胜利。
在门诊和临床诊疗中经常遇到一些慢乙肝甚或肝硬化患者自行停止抗病毒治疗,没有遵从医嘱。纠其原因一部分人认为我已服药几年了病情平稳,没必要再用了,一部分是因经济问题,药费负担重,偶有患者因为药吃完了。停药的结果我给患友们介绍一下,少数人停药后维持停药前水平,肝功正常,病毒检测不到。大部分人出现病毒反弹,伴有肝功异常。一部分肝硬化患者停药后病情恶化,出现肝衰竭。慢乙肝和肝硬化抗病毒治疗都是一个长期的过程,急不得。不同人的抗病毒目标是不一样的,年轻的没有肝硬化的慢乙肝患者,第一步是控制病情,使肝功能恢复正常范围和控制病毒检测不到,经过几年口服抗病毒治疗,如果表面抗原水平降的很好,可以联合干扰素治疗促进表面抗原转阴,我治疗的就有这样的患者,通过这种个体化治疗已表面抗原转阴,产生表面抗体了。但不是所有人都能达到这个目标,这个要医生在长期的治疗随访中观察分析筛选,关键时刻给患者制定适合的方案的结果。对于肝硬化甚至失代偿也就是发生腹水,肝性脑病,上消化道出血等的患者的抗病毒治疗则是长期甚或终生的,至少是在目前没有更好的抗病毒药物情况下是这样的,肝硬化失代偿的患者抗病毒治疗中是不允许停药的,因为本身肝脏的功能就不好了,停药后病毒复制反弹对肝脏的打击是非常危险的。一提到不能停药,有的患者就很排斥抗病毒药物治疗,其实服药就是个习惯的问题,主要担心恐惧,慢慢习惯就好了,如果不服用抗病毒药物治疗,肝病进展是肯定的,寿命肯定缩短,而且生活质量也受影响。通过长期抗病毒治疗,大部分患者都稳定的很好,有的以前有腹水的,抗病毒治疗后也未在发生腹水。获益是肯定的,但麻烦的就是你每天服一片药,你仔细想想看抗病毒值不值得?用每天一片药换取长期稳定还是非常值得的。长治才能久安。 本文系李晓光医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
在出门诊时经常会遇到一些慢性乙型肝炎的患者,肝功谷丙转氨酶和谷草转氨酶明显升高、乙肝病毒复制活跃,是明确的抗病毒治疗时机,可是患者偏偏先要试试中药。出门诊经常遇到患者来了就要求查乙肝病毒定量,仔细一问患者才说我在吃中药呢,看看病毒下来没有,待病毒结果一出患者急切的拿出上次结果对比,从5乘10的6次方变到4乘10的6次方或者从10的6次方下降到10的5次方都很高兴,认为中药抗病毒有效。我百般讲解中药有保肝降酶的作用,没有抗病毒作用,乙肝病毒的检测方法特殊,是一种扩增技术,一个患者同时采两分血进行检测结果都不会一摸一样。所以在我们医师眼里的那点病毒下降是可以忽略不计的。部分患者通过长期服用中药把肝功稳定在正常范围,自认为效果不错,其实质这只是表面现象,肝脏的炎症仍然存在,病情仍在进展,这是很可惜的。究其患者不愿意抗病毒的原因是,一听说长期服用就抗拒,认为中药无毒,还能治病。事实上我的许多长期服抗病毒药的患者肝功稳定良好,病毒检测不出,肝脏得到了很好的恢复,一些肝硬化的病人都达到不同程度的逆转。在这里我真心的对我的乙肝患者朋友们说一句,该抗病毒时一定要抗,如果因为中草药降酶而掩盖了你真实的肝脏炎症,几年后要付出代价的!不要惧怕长期抗病毒治疗,我会长期随访你,指导你,解决你抗病毒治疗中的任何疑问,做你贴心的指导医生,使你的抗病毒之路不孤单。
《中华临床感染病杂志》上的一项研究表明,泌尿系感染病原菌以大肠埃希菌为代表的G-杆菌为主,细菌耐药性形势严峻,有必要建立一个耐药性监测系统。安徽医科大学第一附属医院检验科的研究人员纳入了门诊及住院患者的6 262份清洁中段尿样本,按操作规程分离培养,并进行细菌鉴定及药敏。进行耐药性分析和比较门诊与住院患者分离菌株耐药率。结果显示,共检出l 426株病原菌,其中G+球菌占26%,G-杆菌占66%,真菌占8%。G-杆菌前二位病原菌为大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌,G+球菌以屎肠球菌和粪肠球菌最多见。病原菌对各种抗菌药物表现出不同的耐药性,G-杆菌中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)检出率分别为61%、51%和30%;G+球菌中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的检出率分别为73%和87%。泌尿系感染常见真菌以白假丝酵母菌和光滑假丝酵母菌多见,其菌株总体耐药率不高。
尿路感染的合理用药与细菌耐药浙江大学医学院附属二院肿瘤放疗科 王连聪 主任医师尿路感染指病原体在尿路中生长繁殖,侵犯尿路黏膜或组织而引起的尿路炎症。尿路感染是最为常见的感染性疾病之一,20%~35%的女性一生中至少经历过一次尿路感染。在感染性疾病中,尿路感染所致的休克性死亡居第3位,因此,尿路感染仍是人类健康所面临的最严重的威胁之一。从急性肾盂肾炎到无症状性菌尿,尿路感染的临床表现异常广泛。单纯性尿路感染治疗简单有效,而复杂性尿路感染治疗比较困难。反复感染与长期应用抗菌药物所致细菌耐药是治疗失败的主要原因之一。一、尿路感染菌种分析监测尿路感染细菌构成与耐药性对临床药物选择具有重要价值。卫生部全国细菌耐药性监测网 2006-2007年度尿标本细菌耐药监测数据显示,分离量最多的为大肠埃希菌、肠球菌属和肺炎克雷伯杆菌。 虽然不同性别患者尿路细菌分布均以革兰阴性杆菌为主,但其具体菌种还是存在一定差异。在女性患者中,大肠埃希菌占绝大多数;而在男性患者中,铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌和鲍曼不动杆菌则比例较高。二、女性尿标本细菌耐药现状2008-2010年度处于前5位的主要分离菌株依次为大肠埃希菌 、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯杆菌和奇异变形杆菌。 对大肠埃希菌耐药率较低的抗菌药物依次为碳青霉烯类、磷霉素、哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦。对肠球菌耐药率较低的抗菌药物依次为利奈唑胺、糖肽类、磷霉素和呋喃妥因;屎肠球菌对抗菌药的耐药率普遍高于粪肠球菌。 总体而言,我国女性尿路感染的致病菌仍以大肠埃希菌为代表的革兰阴性杆菌为主,但肠球菌属等革兰阳性菌所占比例有所升高,且多药耐药菌株较之前有所增加。三、男性尿标本细菌耐药现状2010年度处于前5位的主要分离菌株依次是大肠埃希菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌。其中,铜绿假单胞菌对亚胺培南、阿米卡星和左氧氟沙星的耐药率分别为18.3%、10.7%和30.2%。 我国男性尿路感染主要致病菌仍以大肠埃希菌为主,对喹诺酮类耐药率较高;肠球菌和假单胞菌属比例有所升高;肠球菌中万古霉素耐药率仍处于较低水平。四、细菌产生耐药的相关机制细菌可以通过多种形式获得对抗菌药物的耐药性。细菌产生耐药的相关机制主要包括产生β-内酰胺酶、金属酶等具有灭活作用的生物酶,改变抗菌药物作用靶点使其与抗菌药物有效结合发生变异,改变菌膜通透性以阻碍抗菌药物进入细菌体内,泵出抗菌药物使细菌体内抗菌药物浓度降低。
随着抗菌药物在临床的广泛应用,细菌耐药变得日益严重,尤其是多重耐药(multi-drug Resistance,MDR)菌已经成为重症感染患者治疗失败的重要原因,尤其是近年来广泛耐药(extensive drug resistance,XDR)菌和全耐药(pan-drug resistance,PDR)菌的分离率不断增加,如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、广泛耐药非发酵菌(铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌)、产超广谱β内酰胺酶(ESBL)肠杆菌科细菌(肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌),以及产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌(CRE,其中主要是产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌,KPC),使临床治疗更为困难。其中,不充分的抗菌药物暴露是耐药菌产生的重要原因。因此,如何充分应用药代动力学(pharmacokinetics,PK)和药效学(pharmacodynamics, PD)(PK/PD)理论指导XDR和PDR菌感染时抗菌药物的合理应用,就显得至关重要,包括发挥最大的抗菌作用、尽可能减少耐药菌的产生和避免药物毒性。除了选择正确的抗菌药物之外,实施恰当的剂量策略(剂量和实施方法),将会极大地影响临床疗效。本文就严重耐药菌感染时,应用PK/PD原理指导非常规抗菌药物治疗方法的进展进行探讨,以期为临床耐药菌的治疗提供参考[1]。一、抗菌药物PK/PD的基本概念PK是指药物在体内吸收、分布和排泄的过程,PD是指作用部位药物浓度与疗效的关系。以往常常将抗感染药物的PK和PD分开来研究,对抗感染药物活性的评价根据药效学指标如最低抑菌浓度(MIC)来比较,或根据药代动力学指标如血药浓度来设计给药方案。这不能反映感染局部药物浓度动态变化与杀菌作用的关系。而将PK和PD结合起来,研究抗感染药物的选择、最佳给药剂量和给药方法,才能够制定最佳治疗方案,达到清除病原菌、提高治疗成功率、减少不良反应、减少细菌耐药的目的,这对耐药菌感染的治疗尤为重要[1-3]。1. 时间依赖性抗感染药物:大多数β内酰胺类、林可霉素类、利奈唑胺、大环内酯类的多数品种属于此类。主要评价指标为T>MIC,即抗菌作用主要与药物在体内浓度高于MIC的时间有关,当血药浓度高于致病菌MIC的4-5倍以上时,其杀菌速率达到饱和状态,继续增加血药浓度,其杀菌效力不再增加,但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的持续时间有关。对于时间依赖性抗菌药物,应以提高T>MIC这一指标来增加临床疗效。一般来说,青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类需要的目标T>MIC分别为40%、50%、30%。2. 浓度依赖性抗感染药物:氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑和棘白菌素类抗真菌药等属于此类。浓度依赖性抗菌药物对致病菌的杀菌效力取决于峰浓度,而与作用时间关系不密切,即血药峰浓度越高,清除致病菌的作用越迅速越强。因此,提高此类抗菌药物疗效的策略主要是提高血药峰浓度。评估此类药物的PK/PD参数主要为最大血药浓度/MIC(Cmax/MIC)比值或24h时间-浓度曲线下面积/MIC(AUC24/MIC)。一般氟喹诺酮类药物取得治疗效果的AUC24 /MIC 应该在125mg/L/h以上;氨基糖苷类取得治疗效果的Cmax/MIC比值应该在8-10,甚至12以上。当然,对于治疗窗较窄的药物需注意不能使药物浓度超过最低毒性剂量。3. 时间依赖性且有抗菌药物后效应(PAE)的药物:阿奇霉素、四环素类、糖肽类和唑类抗真菌药等属于此类。该类药物虽然为时间依赖性,但由于PAE较长,可以抑制给药间隙细菌恢复生长。因此,给药间隔可以适当延长,同时也可通过增加给药剂量来增加疗效。AUC/MIC是评价疗效的主要PK/PD 指标。二、负荷剂量在治疗耐药菌感染时,为尽快达到或超过耐药菌的高MIC,许多抗菌药物应采用负荷剂量来及时达到抑制耐药菌所需的血药浓度,从而发挥最佳疗效。但我国医生在临床应用过程中通常忽视给予负荷剂量,这是影响临床疗效的重要原因之一。1.治疗MRSA感染:替考拉宁是有效治疗药物之一,但由于该药的血清蛋白结合率高,需要给予负荷剂量。成人剂量:负荷剂量400mg(或6mg/kg),静脉用药,q12h,连用3个剂量;维持剂量400mg(或6mg/kg),静脉用药,qd。而且,无论肾功能如何,首先都应该给予负荷剂量,维持剂量再根据肾功能的状况进行调整。近年来的研究证实,万古霉素在治疗重症MRSA感染时也需要给予负荷剂量。预测万古霉素疗效的重要参数是AUC/MIC≥400mg/L/h,当万古霉素MIC≤1mg/L时为达到这一参数,万古霉素谷浓度需要维持在15-20mg/L。因此,目前推荐肾功能正常成人患者万古霉素的常规剂量为每次15-20mg/kg,q8-12h给药,每日总量不超过2g,肾功能减退者需调整剂量。如果治疗MRSA感染的重症患者(如脓毒症,脑膜炎,肺炎或心内膜炎),当万古霉素的MIC>1mg/L(或MIC=2mg/L)时,要使AUC/MIC≥400mg/L/h甚至800mg/L/h,需给予万古霉素25-30mg/kg的负荷剂量,并使谷浓度维持在20-25mg/L,才能有效地控制感染。但此时有可能增加药物相关的毒性作用,需要仔细监测肾功能。当万古霉素MIC>2mg/L时应改用其他有效药物如利奈唑胺,此时即使加大万古霉素剂量并不能提高疗效,反而增加毒性[4]。也有作者提出,万古霉素可以采用15mg/kg的负荷剂量,然后按照35-40mg/kg的维持剂量持续静脉滴注[5],但其是否可以增加临床疗效,尚需要进一步证实。2.治疗G-菌感染:多粘菌素(包括多粘菌素E和多粘菌素B)已经成为治疗XDR和PDR G-菌医院获得性感染的重要基本用药。近年来的文献报道[6],治疗耐药菌感染时多粘菌素应该给予负荷剂量。多粘菌素B的常用剂量为:肾功能正常的成人和儿童一日总量1.5-2.5mg/kg(每日总量不超过2.5mg/kg),总剂量100-150mg/d;肾功能正常的婴儿一日总量可达4mg/kg体重,分为每12小时滴注1次。多粘菌素E(粘菌素)的用法与多粘菌素B类似,但使用剂量要高一倍(每日总量不超过5mg/kg)。众多回顾性研究发现多粘菌素的疗效与其剂量密切相关[7-9]。Falagas ME等回顾性队列分析258例多粘菌素E治疗严重耐药G-菌感染的患者,发现多粘菌素E每日剂量100mg患者的病死率高达38.6%,每日剂量200mg患者的病死率降至27.8%,当每日剂量增至300mg时患者病死率降至21.7%[7]。Dalfino L等[8]使用多粘菌素E治疗泛耐药G-菌感染的前瞻性临床研究发现,多粘菌素E首剂加倍至300mg(5mg/kg),随后每12小时150mg可获得82%的临床治愈率。上述两项研究均未发现高剂量多粘菌素E对于肾功能的损害。但大剂量给药仍应警惕肾功能的损害,大于5mg/kg体重的日总剂量是多粘菌素E导致急性肾功能损害的独立危险因素[10]。 其他采用负荷剂量治疗耐药菌的药物还有:头孢他啶,首剂2g,然后6g,持续静脉滴注[5]。替加环素,首剂100-200mg,然后50-100mg,静脉滴注,q12h[6]。氟康唑,首剂800mg,然后400mg,静脉滴注,qd。卡泊芬净,首剂70mg,然后50mg,静脉滴注,qd。三、充分剂量对于MDR菌,特别是XDR和PDR菌,常规给药剂量常常导致临床疗效不佳,需要加大给药剂量来获得最佳疗效。以亚胺培南为例,对8名健康志愿者体内进行的一项药代动力学研究显示,低剂量亚胺培南(0.5g)的T>4×MIC时间<40%; 而大剂量亚胺培南(1g)的T>4×MIC时间仍>50%[11]。结果提示,对于MDR菌感染,低剂量亚胺培南给药可能疗效不佳。Watanabe A等[12]也证实,低剂量亚胺培南(0.5g,q8h)治疗铜绿假单胞菌所致重症下呼吸道感染获得40%T>MIC的目标达成率<90%,而大剂量亚胺培南(1g,q8h)则>90%。因此,对于耐药菌感染,应增加给药剂量。Zavascki AP等[6]推荐,在碳青霉烯类耐药的G-菌感染,作为联合治疗方案中的基本治疗药物应该给予充分的剂量。如碳青霉烯类的推荐剂量为:美罗培南2g,q8h,输注3-4h;亚胺培南1g,q6h。舒巴坦的推荐总剂量为9-12g/d,分次给药,q6-8h,输注3-4h。替加环素的推荐剂量为首剂200mg,维持100mg,q12h。作为浓度依赖性抗菌药物代表的氨基糖苷类,实验室和临床证据都支持给予更高的初始剂量。如在ICU和癌症合并粒细胞缺乏患者,阿米卡星的初始用量常用至20-25mg/kg,部分病人剂量甚至可以调整至30-35mg/kg,以获得更高的疗效。但高剂量应用时必须监测血药浓度和肾功能[5]。另一种浓度依赖性抗菌药物氟喹诺酮类,也推荐作为联合治疗药物之一采用大剂量治疗耐药菌感染,其中环丙沙星最大剂量可用至400mg,q8h;左氧氟沙星最大剂量可用至500mg,q12h。需要注意的是,上述剂量不是一般感染的推荐剂量,都超过了我国同类药物药品说明书和药典的推荐剂量,所以仅供临床医生参考,涉及到具体患者是否采用,要充分权衡利弊,结合我国的具体情况,考虑患者病情的严重程度、致病菌的耐药性、代谢和器官功能状态、能够获得的药物和合并用药情况等,并与患者家属充分沟通后作出决定,不宜盲目照搬;应用过程中应注意观察病情变化,尤其是不良反应的监测,并根据病情的变化及时调整剂量,在提高治疗成果率的同时,预防纠纷的发生。四、防突变浓度这一点已为大家所熟悉,尤其在浓度依赖性抗菌药物(如氟喹诺酮类)。治疗感染性疾病时,如果抗菌药物的血药浓度仅仅超过致病菌的MIC,在治愈感染、清除致病菌的同时,有可能筛选出耐药菌(尤其在免疫受损的患者),导致耐药菌的播散;但如果血药浓度超过防突变浓度(MPC),就可能在自身免疫系统的帮助下治愈感染,清除所有的致病菌,防止耐药菌的产生和播散。但在时间依赖性抗菌药物,通常认为血药浓度并不是最主要的影响因素,只要提高T>MIC这一指标就可增加临床疗效。这一点在敏感菌或非XDR菌可以达到,但对于XDR和PDR菌就存在一定的问题,如果仅仅使T>MIC,同样有可能导致治疗失败,甚至诱导耐药菌的产生。近期Credito K等[13]报道,体外药敏试验显示,亚胺培南对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的MIC90值分别为4、8、0.5、8mg/L,但如果要达到MPC90,亚胺培南的值分别为64、64、2、32mg/L。而治疗铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌,亚胺培南的单次给药剂量在1g时,血药Cmax才能够达到66mg/L,超过耐药菌的MPC。通常认为MPC的浓度为MIC的4-16倍。Jaruratanasirikul S等[11]报道,对于MIC=4mg/L的耐药菌,大剂量亚胺培南(1g,2h输注)可以比低剂量(0.5g,2h输注)达到更高的T>4×MIC(51.6% vs 26.9%)。因此,即使在时间依赖性抗菌药物,依然需要考虑采用大剂量来达到或超过MPC的血药水平,以期在治愈感染的同时防止耐药菌的产生。总之,合理的抗菌药物给药方案设计必须考虑所用药物的PK/PD,尤其是耐药菌,以不同药物对不同细菌的PK/PD参数为基础,制定合理、安全、有效的给药方案,然后以血药浓度一时间数据或效应作为反馈信息来校正剂量方案,以达到良好的抗菌作用,降低不良反应的发生率,减少耐药性的产生,在挽救患者生命的同时,控制和防止耐药菌的产生。
PCT是1992年由德国科学家发现的一种116个分子的氨基酸.它是降钙素的前态物质,具体产生机理还不清楚,但细菌内毒素是诱导其产生的主要原因之一.最新研究表明身体任何器官都可以分泌PCT(除毛发和指甲外). 因此在细菌与非细菌感染的诊断中起着重要的作用。一般来说,PCT的正常值为<0.05ng/ml,0.05-0.5ng/ml间为局部细菌感染或非细菌感染,0.5-2ng/ml可能为细菌全身感染(败血症),2-10ng/ml可能为严重细菌感染,>10ng/ml可能为感染性休克,0.2-1ng/ml可能是胞内病原微生物感染(如立克次体、布鲁菌、军团菌、支原体、衣原体等)。因此,目前PCT的检查在对发热性疾病的诊断和鉴别诊断中发挥着重要的作用,如(1)全身性细菌感染在2-3小时后, PCT浓度开始升高, 12-24小时达到峰值, 其半衰期为24小时左右,而且在体内外稳定,因此可用于早期诊断;(2)因为只有严重的全身性细菌感染,才能引起PCT浓度升高,而其它情况很少能引起PCT浓度升高,所以可以用于鉴别诊断(如不明原因的发热,白细胞升高,病毒感染,真菌感染等);(3)因PCT浓度和细菌感染(内毒素)成正相关关系,感染程度越严重则PCT浓度越高,所以感染得到控制PCT会下降,因此可以用于感染程度的监测和抗生素的疗效判断。 PCT检测的局限性:(1)非特异性PCT诱因-可能的假阳性结果包括: (a)手术创伤、多处创伤:在伤后的兩天; (b)出生48小时以內的新生儿; (c)免疫增强药物(OKT3,TNFa,IL-2.); (d)严重烧伤; (e)血液透析; (f)中暑。(2)PCT略微增加: (a)感染早期(à6-12 小时后重新检测!); (b)检测前进行过有效的抗生素治疗; (c)非典型性肺炎(肺炎支原体、肺炎衣原体);(d)局部感染(如肾炎、局部脓肿)。
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